Verwandte Reaktionen:
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Bischler-Napieralski-Reaktion
Bischler-Napieralski-Cyclisierung
Die Bischler-Napieralski-Reaktion ermöglicht die Synthese von 3,4-Dihydroisochinolinen aus β-Ethylamiden von elektronenreichen Arenen unter Verwendung von Kondensationsreagenzien wie P2O5, POCl3 oder ZnCl2.
Mechanismus
Nach einer detaillierten Studie von Fodor und Nagubandi (Tetrahedron 1980, 36, 1279. DOI) verläuft die Bischler-Napieralski-Reaktion zuerst über eine Dehydrierung des Amides, die von einer Cyclisierung gefolgt wird. Fodor konnte stabile Imidoyl-Salze bei Raumtemperatur herstellen, die unter leichter Erwärmung Nitrilium-Salze bildeten, wohingegen die Bischler-Napieralski-Reaktion eine stärkere Erwärmung für den Ringschluss zu den Dihydroisochinolinen benötigt. Ein Mechanismus mit Nitrilium-Salzen als Zwischenstufe erklärt auch die Bildung von Styrolen als Nebenprodukt, was später erläutert wird.
Bei der Dehydratisierung können Reagenzien wie PCl5, POCl3, SOCl2, ZnCl2 zum Einsatz gelangen, um die Entfernung des Carbonyl-Sauerstoffs zu ermöglichen. Verwendung von POCl3 führt zuerst zur Bildung eines Imidoylphosphates, in dem Phosphat eine gute Abgangsgruppe ist. Bei P2O5 oder Mischungen von P2O5 und POCl3 entstehen Pyrophosphate, die sogar noch bessere Abgangsgruppen sind.
Für die Cyclisierung sind aktivierte Arene nötig, damit der Ringschluss bei Rückflusstemperatur in Toluol stattfindet. Alternativ kann Xylol oder auch Mikrowellen-assierte Reaktionsführung - und damit verbunden die Erzeugung überhitzter Lösungsmitteln - verwendet werden.
Eine der wichtigsten Nebenreaktionen ist die Retro-Ritter-Reaktion, die Styrole ergibt und hiermit als Beweis für die Nitrilium-Salze dient:
In obigen Beispiel wird die Retro-Ritter-Reaktion durch die Ausbildung eines konjugierten Systems zudem bevorzugt. Hier bieten sich Reaktionen im entsprechenden Nitril als Lösungsmittel an, da dadurch das Gleichgewicht auf die linke Seite verschoben wird. Aber einige Nitrile (R' ≠ Me) kommen aus Kostengründen hierfür nicht in Frage. Eine weitere Lösung wurde kürzlich von Larsen präsentiert. Hier wird Oxalylchlorid verwendet, um eine N-Acyliminium-Zwischenstufe zu erzeugen und die Bildung des Nitriliumsalzes zu verhindern.
R. D. Larsen, R. A. Reamer, E. G. Corley, P. Davis, E. J. J. Grabowski,
P. J. Reider, I. Shinkai, J. Org. Chem., 1991, 56,
6034-6038.
In der folgenden, modernen Variante von Movassaghi, ermöglicht Tf2O in Gegenwart von 2-Chlorpyridin eine besonders milde Cyclodehydrierungs-Reaktion. Hier schlagen die Autoren vor, dass die electrophile Aktivierung des N-Alkylamides zu einem hoch-elektrophilen Nitrilium-Ion (oder Pyridinium-Addukt) führt, das mit dem Aren-Ringsystem reagiert.
M. Movassaghi, M. D. Hill, Org. Lett., 2008, 10, 3485-3488.
Sowohl die Prozedur von Larsen, wie auch die Methode von Movassaghi ermöglichen die Umsetzung einer grösseren Bandbreite an Edukten zu 3,4-Dihydroisochinolinen unter milderen Reaktionsbedingungen. Weitere synthetische Möglichkeiten finden Sie in der Literatursektion.
