16.08.08 Pathophysiologie der Multidrug-Resistenz zur Verständnis molekularer Mechanismen
Resistenzen bei der Chemotherapie von Krebs
Viele Krebsarten können nur schlecht mit Medikamenten (Chemotherapeutika) bekämpft werden, da sie gegenüber diesen Wirkstoffen entweder resistent sind oder im Laufe der Therapie resistent werden. Dabei besteht die Resistenz meist gegenüber einer großen Vielzahl von Chemotherapeutika (sogenannte Multidrug-Resistenz). Die Arbeitsgruppe um Johanna Weiß am Universitätsklinikum Heidelberg untersucht molekulare Grundlagen dieser Multidrug-Resistenz mit dem Ziel, die Chemotherapie von Krebspatienten zu optimieren bzw. zu individualisieren.
Links: Tumorzellen ohne Multidrug-Resistenz. Die Zellen wurden
mit einem Chemotherapeutikum behandelt, das Licht abstrahlt, wenn es mit einem
Laser bestrahlt wird. Man erkennt deutlich, dass sich der Wirkstoff nur in
Tumorzellen anreichert, die nicht resistent sind (starkes Leuchten). Recht:
Tumorzellen mit Multidrug-Resistenz. Die resistenten Zellen leuchten nach der
Behandlung nur schwach.
Quelle: AG PD Dr. Johanna Weiß
Die Multidrug-Resistenz von Tumoren stellt ein gravierendes Problem bei der Chemotherapie von Krebspatienten dar und ist mit einer schlechten Prognose der betroffenen Patienten assoziiert. Inzwischen weiß man, dass bestimmte Proteine (Arzneistofftransporter) wesentlich an diesem Phänomen beteiligt sind. Diese Transporter befinden sich in der Zellmembran und können die Chemotherapeutika aus den Tumorzellen pumpen. Sie verhindern so, dass die Arzneistoffe die Krebszellen abtöten. Zwei der wichtigsten Arzneistofftransporter, die zur Multidrug-Resistenz führen können, sind das P-Glykoprotein (Pgp) und das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).
Damit Pgp und BCRP aktiv sind, benötigen sie eine spezifische Umgebung in der Zellmembran. Diese besonderen Bereiche der Zellmembran (Mikrodomänen) zeichnen sich durch eine Anreicherung bestimmter Fettmoleküle (z.B. Cholesterol) und Proteine (z.B. Caveoline) aus. Die Arbeitsgruppe um Johanna Weiß hat in jüngster Zeit bereits nachweisen können, dass sich die Aktivität der Arzneistofftransporter Pgp und BCRP durch Veränderung des Cholesterolgehaltes der Membran beeinflussen lässt. Bei sinkendem Cholesterolgehalt nimmt auch die Transportaktivität dieser Proteine ab. Daneben scheint auch die Interaktion mit bestimmten Proteinen, z.B. Caveolin-1, eine wichtige Rolle für die Aktivität dieser Transporter zu spielen. Caveolin-1 wird außerdem eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung und -entwicklung zugeschrieben.
Die Arbeitsgruppe will nun die Frage klären, wie Caveolin-1 die Aktivität von Pgp und BCRP beeinflusst und welche Bedeutung die Interaktion für die Entstehung der Multidrug-Resistenz spielt. Dazu wird in ausgewählten Zelllinien das Gen für Caveolin-1 ausgeschaltet bzw. überexprimiert. In den so veränderten Zellen werden dann die Veränderung der Aktivität und Lokalisation von Pgp und BCRP sowie Einflüsse auf die Chemotherapieresistenz untersucht werden.
Für eine Verbesserung der Prognose von Patienten mit Tumoren unterschiedlichster Herkunft ist es entscheidend, Ursachen und Mechanismen der Multidrug-Resistenz aufzuklären und Ansätze für eine Erhöhung der Chemosensitivität zu untersuchen. Bislang sind die Ergebnisse, die den Zusammenhang zwischen Arzneistofftransportern und dem Therapieerfolg untersucht haben, nicht schlüssig. Dies könnte nach neuestem Stand des Wissens möglicherweise daran liegen, dass das Wechselspiel zwischen den Transportern und Caveolin-1 nicht mitberücksichtigt wurde. Ein weitergehendes Verständnis der molekularen Mechanismen der Interaktion zwischen den Transportern und Cav-1 ist daher unabdingbar, um einen tieferen Einblick in die Pathophysiologie der Multidrug-Resistenz zu erhalten und um der Individualisierung der Tumortherapie einen Schritt näher zu kommen.
Kontakt:
PD Dr. rer. nat. Johanna Weiß
Bereichsleiterin
Molekularbiologisch-Biochemisches Labor
Ebene F02, Zimmer 252
Universitätsklinikum Heidelberg
Tel.: 06221/56-39402
Fax: 06221/56-4642
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Pathophysiologie der Multidrug-Resistenz
zur Verständnis molekularer Mechanismen
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2008aug/multidrugresistenz.shtm)
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