04.06.08 Vitamin B12-Derivat zur Tumordiagnostik

Vitamin B12 als Trojanisches Pferd

Klinische Studien mit radioaktiv markiertem Vitamin B12-Derivat zur Tumordiagnostik beginnen bereits im Juni

Abb. 1: Kombinierte Single-Photon-Emmissionscomputertomographie/CT Aufnahme von Mäusen mit Tumoren.
Den Tieren wird zu Beginn der SPECT/CT Szintigrafie das mit Technetium markierte Vitamin B12 als Radiopharmakon in die Vene verabreicht. Das verwendete Radionuklid emittiert Gammastrahlung. Mehrere Gamma-Kameras rotieren um den Körper und detektieren die Strahlung aus unterschiedlichen Raumrichtungen. Gleichzeitig wird mittels Röntgenstrahlung auch noch eine CT-Aufnahme des Skeletts zur besseren, räumlichen Lokalisation gemacht.
Auf den Bildern (A und C) erkennt man, das das neu entwickelte Radiopharmakon sich vor allem im Tumor anreichert, während sich eine Vorgängerversion des markierten Vitamin B12 (B und D) auch stark in Drüsengeweben, Magen, Leber und Niere anreicherte.
Quelle: PSI

Zellen, die darauf programmiert sind, sich rasch zu vermehren, haben einen hohen Bedarf an Vitamin B12. Dies trifft insbesondere auf Krebszellen zu. Krebsforschern ist dies wohl bekannt, und so hat es in der Vergangenheit schon mehrere Ansätze gegeben, sich diesen Umstand zunutze zu machen. Die grundlegende Idee ist, Vitamin B12 radioaktiv zu markieren. In die menschliche Blutbahn gebracht, wird es von körpereigenen Transportersystemen zum Tumor befördert, dringt dort ein und verrät somit - über seine diagnostische Strahlung - den Medizinern die Existenz und die Lage des Tumors. Bisher scheiterten diese Versuche jedoch stets an der komplexen Gesamtsituation. So wird das B12, die Mediziner verwenden den Fachbegriff "Cobalamin", von den Transportersystemen nicht nur zu den Tumorzellen geschleust, sondern auch zu gesunden Zellen, die das Vitamin natürlich ebenfalls benötigen.

Ein Beispiel für das Scheitern eines im Prinzip klugen Ansatzes ist die Studie der Mayo Klinik in Rochester, USA aus dem Jahr 2000. Die Verbindungsneigung von Vitamin B12 zu seinem Haupttransportersystem "Transcobalamin II", einem Protein, wurde von den Forschern genutzt, um in einer grösseren Patientenstudie mittels radioaktivem Vitamin B12 primäre Tumoren und Metastasen abzubilden. Leider war aber auch in vielen normalen Organen eine hohe Anreicherung der Radioaktivität zu erkennen, sodass die Studie nicht weitergeführt wurde.

Die Forscher am Zentrum für radiopharmazeutische Wissenschaft, einer Einrichtung, die gemeinsam vom Paul Scherrer Institut in Villigen, der ETH Zürich und dem Universitätsspital Zürich betrieben wird, haben sich für einen anderen Ansatz entschieden. Dabei machten sie sich das Wissen zunutze, dass Cobalamin neben seinem Haupttransportersystem Transcobalamin II noch einen weiteren "Chauffeur" durch die Blutbahn benutzt, das Protein Transcobalamin I. So lehrt denn auch die Fachliteratur, dass Transcobalamin II hauptsächlich dem Transport von Vitamin B12 zu den Zellen (und damit zu allen möglichen Organen) dient, während Transcobalamin I hauptsächlich dem Transport von "überschüssigem" Vitamin B12 zur Leber dient.

In Versuchen fanden die Forscher um Robert Waibel ebenfalls heraus, dass bestimmte Tumoren solch einen aggressiven Hunger nach Cobalamin zeigen, dass sie sogar in der Lage sind, Vitamin B12 über das Transportprotein Transcobalamin I in ihre Zellen aufzunehmen und nicht auf ein vorbeifahrendes Transcobalamin II warten müssen. Die Wissenschaftler haben daher in einem ersten Schritt das Vitamin B12 radioaktiv markiert und in einem zweiten Schritt so manipuliert, dass es zwar noch vollwertig die Eigenschaften des Vitamins hat, aber andererseits seine molekulare Struktur so verändert ist, dass es nur noch von Transcobalamin I transportiert werden kann, jedoch nicht mehr von Transcobalamin II. In anschliessend durchgeführten Tierversuchen zeigte sich, dass tatsächlich einerseits die Aufnahme im Normalgewebe drastisch reduziert wurde, aber andererseits die Anreicherung im Tumorgewebe hoch genug war, um den Tumor in bildgebenden Verfahren sichtbar zu machen.

In einem nächsten Schritt möchten die Forscher im Rahmen einer klinischen Studie am Universitätsspital Zürich klären, ob sich die bis anhin in Tierexperimenten gezeigten Ergebnisse auch auf Menschen übertragen lassen. Sollten die Bemühungen auch hier von Erfolg beschieden sein, könnte das modifizierte B12 nicht nur zum Aufspüren von bestimmten Tumoren benützt werden, sondern auch zu deren gezielter Zerstörung.

Bemerkenswert an dieser vorläufigen Erfolgsgeschichte sind nicht nur die Ergebnisse, sondern auch der konsequent interdisziplinäre Ansatz der Forscher sowie die Zusammenarbeit von Grundlagenforschung, Industrie und Spital: Am Institut für Anorganische Chemie der Universität Zürich wurde die gezielte Veränderung am Vitamin B12-Molekül synthetisiert. Die Forscher des Paul Scherrer Instituts markierten die veränderten Moleküle mit dem Radionuklid 99mTc und führten dann langwierige und eingehende Tests zur Bestimmung der pharmakologischen Eigenschaften des Moleküls durch. Dabei kamen auch die in der Schweiz einzigartigen Grossforschungseinrichtungen des PSI, vom Hochenergie-Zyklotron bis zu den abgeschirmten Laborarbeitsplätzen (sogenannten Hotzellen) zum Einsatz. Der industrielle Partner, die Solidago AG aus Bern, lieferte das hochgereinigte B12-Ausgangsmolekül, die biologischen Testsysteme und finanzielle Unterstützung. Und aufgrund der Zusammenarbeit mit dem Universitätsspital Zürich (Onkologie und Pathologie) konnte der mögliche Mechanismus der gezielten Tumoraufnahme gefunden werden. Schliesslich wurde in aufwendiger Arbeit am Paul Scherrer Institut und am Universitätsspital Zürich (Onkologie, Nuklearmedizin) die für klinische Versuche nötige pharmazeutische Präparation hergestellt, mit allen Dokumenten, die zur Bewilligung einer ersten Studie am Menschen durch die Behörden (SwissMedic und BAG) erforderlich sind..

Quelle:

New Derivates of Vitamin B12 Show Preferential Targeting of Tumors
Robert Waibel, Treichler H., Schaefer N. G. et al., Cancer Res 2008, 68, 2904-2911. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6771

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Vitamin B12-Derivat zur Tumordiagnostik
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2008jun/b12.shtm)

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