25.01.09 Neuer Ansatzpunkt für Diabetes-Vorsorge
Kann Enzymhemmer bei Diabetes helfen?
Zellbiologie-Professor Romeo Ricci und sein Team haben eine neue Signalkaskade entdeckt, die bei der Auslösung von Diabetes Typ 2 eine wichtige Rolle spielen könnte
Peter Rüegg (ETHZ)
Abb. 1: Kristallstruktur von p38delta
Quelle: PDB,
10.2210/pdb3coi/pdb
Kinase blockiert Insulinfreisetzung
Genau dies ist das Thema von Riccis neuster Publikation, die heute in «Cell» veröffentlicht wurde. Die Forscher um Romeo Ricci haben ein Gen gefunden, das bei der Entstehung von Diabetes eine wichtige Rolle spielen dürfte. Das Gen kodiert die Kinase p38-delta, welche die Sekretion von Insulin aus den Inselzellen der Bauchspeicheldrüse steuert. p38delta blockiert nämlich das Enzym PKD, welches dafür sorgt, dass mit Insulin gefüllte Bläschen an die Zellmembran andocken, mit ihr verschmelzen und dass das Insulin so ins Blut abgeben wird. p38delta kann mittels Phosphorylierung PKD inaktivieren, was einer indirekten Steuerung der Insulinabgabe gleichkommt.
Bei Experimenten mit Mäusen, denen das p38delta-Gen fehlte, zeigte sich etwas Erstaunliches. Im Gegensatz zu Wildtyp-Mäusen hatten diese Knock out-Mäuse eine erhöhte Glucosetoleranz. Gab man ihnen Zucker, verlief der Glucose-Pegel im Blut flacher und die Glucose verschwand schneller aus dem Blut als bei den Wildtypmäusen. «Diese Mäuse produzieren also mehr Insulin, weil die Sekretion nicht gehemmt wird», erklärt Ricci mit Blick auf eine Grafik, die den Anstieg des Glucosepegels im Blut aufzeigt. Für die Entstehung von Diabetes Typ 2 könnte dieser Mechanismus relevant sein.
Erst Stress, dann Kollaps
Denn nach dem Essen schütten die beta-Zellen Insulin aus, um den Blutzuckerspiegel nach unten zu regulieren. Bei fettleibigen Personen produzieren die beta-Zellen nicht nur immer mehr Insulin, sie vergrössern und vermehren sich auch. Dies bedeutet aber, dass diese Zellen einem konstanten Stress ausgesetzt sind und schliesslich kollabieren. Sie sterben ab – was zu einer Reduktion der Insulinabgabe führt. Die betroffene Person entwickelt Diabetes und muss dem Körper das Insulin fortan zuführen.
Dass Stress mittels Aktivierung von p38delta zum Kollaps der beta-Zellen führt, konnten die Forscher um Ricci ebenfalls nachweisen. In ihren Versuchen setzten die Forscher die beta-Zellen der beiden Maustypen unter oxidativen Stress. Wildtyp-Mäuse wurden sofort diabetisch, die p38delta-defizienten Mäuse erstaunlicherweise nicht. Diese verfügten über einen normalen Insulin-Pegel, und der Insulingehalt in den Inselzellen war normal.
Heutige Ernährung vs. Menschheitsgeschichte
«p38delta hat die Aufgabe, PKD negativ zu regulieren», weiss Ricci. Das sei evolutiv vorbestimmt und mache unter dem Aspekt frühmenschlicher Entwicklung und Ernährung Sinn. Heutige Ernährungs- und Lebensgewohnheiten führen aber dazu, dass p38delta mehr schadet als nützt, weil es durch zahlreiche Stressfaktoren zu stark aktiviert wird und damit die Insulinausschüttung «unnötig» hemmt.
«Für die Therapie ist es interessant, dass eine Kinase des Typs p38 in die Entwicklung von Diabetes involviert ist», betont Ricci. Solche Kinasen könnten relativ einfach angegangen werden. Wird p38delta ausser Betrieb gesetzt, steigt der Insulinspiegel im Blut, der Glucosespiegel sinkt und die beta-Zellen leben länger.
Für die Regulierung von p38delta kommen allerdings nur ganz spezifisch wirkende Hemmstoffe, so genannte Inhibitoren, in Frage, die wie bei einem Schlüssel-Schloss-Prinzip exakt in das aktive Zentrum von p38delta passen, sich dort einlagern und das Enzym blockieren.
Hemmstoff gesucht
Noch existiert ein solcher Hemmstoff für p38delta nicht. Ricci hofft deshalb auf die Pharmaindustrie, die einen passenden Schlüssel herstellen kann. Gegen 700 Kinasen sind bekannt; für viele sind auch entsprechende Inhibitoren auf dem Markt erhältlich oder im Test. Um einen geeigneten Hemmer für p38delta zu finden, braucht es jedoch eine Analyse dessen genauer Struktur. Denn im Körper des Menschen gibt es vier sehr ähnliche Kinasen aus der p38-Familie, die sich nur in Details voneinander unterscheiden. Ein Inhibitor muss deshalb hochspezifisch sein.
Ob ein Hemmer auch als Wirkstoff in einem Antidiabetes-Medikament eingesetzt werden kann, ist aber noch nicht genügend untesucht. Die meisten Kinase-Hemmer haben auch Nebenwirkungen. So verlangsamen sie unter anderem die Immunantwort. «Ein entsprechendes Medikament müsste sehr genau auf solche Nebenwirkungen getestet werden», betont Ricci.
Quelle
Regulation of PKD by the MAPK p38d in Insulin Secretion and Glucose Homeostasis
G. Sumara, et. al., Cell 2009, DOI:
10.1016/j.cell.2008.11.018
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