10.10.12 Nobelpreis für Erforschung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren

Nobelpreis Chemie 2012 für Erforschung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren

Der Nobelpreis wird an Robert J. Lefkowitz und Brian K. Kobilka verliehen

Abb. 1: 1) Ein Hormon bindet an den Rezeptor, 2) Der Rezeptor ändert seine Form. Im Innern der Zelle bindet das G-Protein, das aktiviert wird, 3) Das aktivierte G-Protein bricht auseinander. Die freien Bruchstücke können nun Ketten von Reaktionen auslösen, welche den Metabolismus der Zelle ändern, 4) Ein neues G-Protein bindet. Ein Rezeptor kann hunderte von G-Proteinen aktivieren, bevor das Hormon auf der Aussenseite abgelöst wird.
Quelle: nobelprize.org

Intelligente Rezeptoren auf den Zelloberflächen

Unser Körper ist ein fein abgestimmtes System von Wechselwirkungen zwischen Milliarden von Zellen. Jede Zelle hat kleine Rezeptoren, mit denen sie auf Einflüsse aus der Umgebung reagieren kann, um sich neuen Situationen anzupassen. Robert Lefkowitz (Duke University, Howard Hughes Medical Institute) und Brian Kobilka (Stanford University) erhalten den Nobelpreis für Chemie für grundlegende Erforschung einer wichtigen Familie von solchen Rezeptoren: den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.

Lange Zeit war es ein Rätsel, wie Zellen auf Umgebungseinflüsse reagieren. Wissenschaftler wussten zwar, dass Hormone wie Adrenalin kraftvolle Effekte auslösen können, wie z.B. Erhöhung des Blutdruckes und eine Zunahme der Schlagzahl des Herzens. Sie haben daher immer vermutet, dass Zelloberflächen eine Art von Rezeptoren für Hormone enthalten. Aber wie die Rezeptoren konstruiert sind und wie sie arbeiten blieb für lange Zeit mysteriös.

Lefkowitz begann 1968 mit Hilfe von radioaktiv markierten Hormonen die Zellrezeptoren aufzuspüren. Das genutzte Iodisotop wies ihm den Weg zu unzähligen Zellrezeptoren wie z.B. dem Adrenozeptor, der mit Adrenalin wechselwirkt. Sein Team konnte den Rezeptor aus seinem Versteck isolieren und die Funktionsweise analysieren.

Abb. 2: Strukturdetails des GPCR-Signalübertragungsmechanismus. Der unaktivierte Adrenozeptor wird oben links gezeigt, ein aktivierter Adrenozeptor mit gekoppelten G-Protein oben rechts. Die untere Darstellung zeigt die Situation vom Innern der Zelle betrachtet. Das raumfüllende Modell zeigt hydrophobe Seitenketten in Dunkelblau.
Quelle: nobelprize.org

Ein grosser Schritt gelang der Gruppe in den 80er Jahren: Kobilka, ein gerade rekrutierter Mitarbeiter, akzeptierte die Herausforderung, im gigantischen Humangenom nach dem Gen für den Adrenozeptor zu suchen. Mit einer kreativen Herangehensweise konnte er das Ziel erreichen. Bei der Genanalyse entdeckten sie zudem Ähnlichkeiten zwischen dem Adrenozeptor und einem Rezeptor im Auge, der auf Licht reagiert. Sie realisierten, dass eine ganze Familie von Rezeptoren ähnlich aufgebaut ist und nach einem einheitlichen Funktionsprinzip reagiert.

Heute wird diese Rezeptorfamilie als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren bezeichnet (GPCR - G protein-coupled receptors). Tausende Gene kodieren solche Rezeptoren, die auf Licht, Geschmacksstoffe, Gerüche, Adrenalin, Histamin, Dopamin und Serotonin reagieren. Ungefähr die Hälfte aller verordneten Medikamente entfalten ihre Wirkung an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.

Die Studien von Lefkowitz und Kobilka sind bedeutend, um die Funktionsweise von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren zu verstehen. 2011 gelang Kobilka ein weitere Durchbruch: er und seine Arbeitsgruppe konnten ein Bild eines Adrenozeptors zum Zeitpunkt seiner Aktivierung durch ein Hormon fertigen, bei dem der Rezeptor ein Signal ins Innere der Zelle abgibt. Dieses Bild ist ein molekulares Meisterwerk - das Resultat von zahlreichen Jahren intensiver Forschung.

Quelle:

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2012/press.html

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Nobelpreis für Erforschung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2012/okt/nobelpreis-2012.shtm)

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